Sonsuz Ark/ Evrensel Çerçeveye Yolculuk
"Yakın zamana kadar, tümörlerin yalnızca yaklaşık %2'sinin anlamlı miktarda ecDNA içerdiğine inanılıyordu. Ancak 2017'de Mischel'in laboratuvarında yapılan araştırma, küçük dairelerin yaygın olduğunu ve insan kanserlerinde kritik bir rol oynama olasılığının yüksek olduğunu gösterdi."
Stanford Scientists Overturn Mendel’s Law With Shocking Cancer Discovery
ecDNA ilgi odağı haline geliyor.
Stanford Tıp Fakültesi araştırmacıları ve uluslararası işbirlikçilerinin üç araştırma makalesi, bilim insanlarının, yakın zamana kadar önemsiz olarak görülen küçük DNA halkalarının birçok insan kanserinin başlıca nedeni olduğuna dair anlayışlarını değiştiriyor.
Nature dergisinin 6 Kasım sayısında eş zamanlı olarak yayımlanan makaleler, kromozom dışı DNA için ecDNA adı verilen halkaların yaklaşık 15.000 insan kanserindeki yaygınlığını ve prognoz üzerindeki etkisini ayrıntılı olarak açıklıyor; genetiğin temel bir yasasını altüst eden yeni bir kalıtım biçimine dikkat çekiyor ve klinik çalışmalarda halihazırda halkaları hedef alan bir kanser karşıtı tedaviyi anlatıyor.
eDyNAmiC olarak bilinen ekip, patoloji profesörü Dr. Paul Mischel liderliğindeki uluslararası uzmanlardan oluşan bir gruptur. 2022'de Mischel ve eDyNAmiC ekibi, çevreler hakkında daha fazla bilgi edinmek için Cancer Grand Challenges girişiminden 25 milyon dolarlık bir hibe aldı. Cancer Research UK ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki National Cancer Institute tarafından ortaklaşa kurulan bir araştırma girişimi olan Cancer Grand Challenges, kanserin en zorlu zorluklarıyla mücadele etmek için disiplinler arası, dünya standartlarında araştırma ekiplerinden oluşan küresel bir topluluğu destekliyor.
Fortinet Kurucu Profesörlüğü'nü elinde bulunduran Mischel, "Kanseri yönlendiren yaygın ve saldırgan bir mekanizmanın tamamen yeni bir anlayışının ortasındayız," diyor. "Her makale tek başına dikkate değerdir ve bir araya getirildiklerinde kanser başlangıcı ve evrimine bakış açımızda önemli bir dönüm noktasını temsil ederler." Mischel ayrıca Stanford Tıp'ın Sarafan ChEM-H'sinde enstitü bilginidir.
Mischel, üç makalenin de eş kıdemli yazarıdır; dermatoloji ve genetik profesörü, Virginia ve DK Ludwig Kanser Araştırmaları Profesörü ve Howard Hughes Tıp Enstitüsü araştırmacısı olan Howard Chang, MD, PhD, üç makaleden ikisinin eş kıdemli yazarı ve üçüncü makalenin eş yazarıdır.
Bu öne çıkan daireler, ecDNA'lar küçüktür ve genellikle dairesel DNA'larında birkaç gen içerir. Sıklıkla, bu genler onkogenler adı verilen kanserle ilişkili genlerdir. Bir kanser hücresi birden fazla onkogen kodlayan ecDNA içerdiğinde, hücrenin büyümesini hızlandırabilir ve hücre bölünmesini düzenlemesi gereken dahili kontrol noktalarından kaçmasına izin verebilirler. ecDNA'lar bazen bağışıklık sisteminin gelişen bir kansere verdiği tepkiyi bastırabilen proteinler için genler kodlarlar - bu da tümör büyümesini daha da avantajlı hale getirir.
Daha önce düşünülenden daha yaygın
Yakın zamana kadar, tümörlerin yalnızca yaklaşık %2'sinin anlamlı miktarda ecDNA içerdiğine inanılıyordu. Ancak 2017'de Mischel'in laboratuvarında yapılan araştırma, küçük dairelerin yaygın olduğunu ve insan kanserlerinde kritik bir rol oynama olasılığının yüksek olduğunu gösterdi. 2023'te Mischel ve Chang , varlıklarının kanser öncesi hücrelerde kanserli bir dönüşümü hızlandırdığını daha da gösterdi .
Chang'in eş yazarı ve Mischel'in eş kıdemli yazarı olduğu üç makalenin ilkinde, Birleşik Krallık'taki araştırmacılar, yaklaşık 15.000 kanser hastasında ve 39 tümör türünde ecDNA'nın yaygınlığını analiz ederek Mischel'in 2017 bulgusuna dayandılar. Tümörlerin %17,1'inin ecDNA içerdiğini, ecDNA'nın hedefli tedavi veya kemoterapi gibi sitotoksik tedavilerden sonra daha yaygın olduğunu ve ecDNA'nın varlığının metastaz ve daha düşük genel sağ kalımla ilişkili olduğunu buldular.
Araştırmacılar ayrıca dairelerin sadece kansere yol açan onkogenleri ve bağışıklık tepkisini düzenleyen genleri değil, aynı zamanda diğerlerinin sadece iki veya daha fazla ekDNA'yı birbirine bağlayarak diğer dairelerdeki genlerin ifadesini yönlendiren güçlendiriciler adı verilen DNA dizilerini içerebileceğini gösterdi.
Chang, "Bu bir tür sapkın fikirdi," diyor. "Güçlendirici elementlere sahip ecDNA'lar tek başlarına hücreye herhangi bir fayda sağlamaz; kanser hücresi büyümesini teşvik etmek için diğer ecDNA'larla birlikte çalışmaları gerekir. Geleneksel bir mercekten bakıldığında, yalnızca güçlendiricileri kodlayan ecDNA'ların varlığı bir sorun gibi görünmez. Ancak farklı tipteki daireler arasındaki ekip çalışması ve fiziksel bağlantı aslında kanser gelişiminde çok önemlidir."
Mischel, "Bu çalışma veri toplama ve analizinde bir ustalık eseri," diyor. "Hangi kanser hastalarının etkilendiği ve ecDNA'larda hangi genlerin veya DNA dizilerinin bulunduğu konusunda kritik dersler çıkardık. Kanserlerin nasıl ortaya çıktığı ve geliştiği konusunda bize ipuçları veren genetik geçmişleri ve mutasyon imzalarını belirledik."
Mischel ve Chang, kanser hücreleri bölündüğünde ecDNA halkalarının yavru hücrelere nasıl ayrıldığını inceleyen ikinci makalenin eş kıdemli yazarlarıdır. Tipik olarak, ecDNA'lar hücre bölünmesi sırasında rastgele ayrılır. Sonuç olarak, bazı yeni hücreler çok sayıda ecDNA'ya sahip olabilirken, kardeş hücreleri hiç ecDNA'ya sahip olmayabilir. Bu tür bir genetik zar atma, tümördeki hücre popülasyonunun en azından bir kısmının çevresel veya ilaç zorluklarından kaçınmak ve ilaç direncinin gelişmesine katkıda bulunmak için doğru ecDNA kombinasyonuna sahip olma olasılığını artırır.
Chang ve Mischel ve meslektaşları bu kavramın bir noktaya kadar hala doğru olduğunu gösterdiler. Ancak kromozomların aksine, ecDNA transkripsiyonunun (DNA dizilerini daha sonra protein yapmak için kullanılan RNA talimatlarına kopyalama süreci) hücre bölünmesi sırasında azalmadan devam ettiğini buldular. Sonuç olarak, birlikte çalışan ecDNA'lar hücre bölünmesi sırasında birbirine bağlı kalır ve yavru hücrelere çok daireli birimler olarak birlikte ayrılırlar.
Bezelyeye yeni bir bakış
Mischel, 1860'larda bezelye bitkileri üzerinde yaptığı çalışmalar sırasında özelliklerin nasıl miras alındığını ilk kez açıklayan biyolog ve Augustinus rahibine atıfta bulunarak, "Bu, Gregor Mendel'in DNA dizileriyle fiziksel olarak bağlantılı olmayan genlerin bağımsız çeşitliliği kuralını altüst ediyor," diyor "Gerçekten şaşırtıcı ve muazzam bir sürpriz."
Chang, "Her bir daire türünün ayrımı gerçekten rastgeleyse, özellikle avantajlı ecDNA daireleri kombinasyonlarını tekrar tekrar miras alan yavru hücreler nadir olmalıdır," diyor. "Ancak bu çalışma, beklenenden çok daha fazla bu 'ikramiye olayı' gördüğümüzü gösterdi. Bu, pokerde iyi bir el elde etmek gibi. Tekrar tekrar o iyi eli alan kanser hücreleri büyük bir avantaja sahip. Şimdi bunun nasıl olduğunu anlıyoruz."
Ancak bu jackpot etkinlikleri kanser hücrelerindeki bir zayıflığı vurgular. Chang ve Mischel ve eDyNAmiC ekibi, her biri DNA ipliği boyunca ilerleyen protein makineleri tarafından yürütülen transkripsiyon ve replikasyon arasında doğal bir gerilim olduğunu fark etti. Transkripsiyon ve replikasyon makineleri çarpıştığında, süreç durur ve hücre, çatışma çözülene kadar hücre bölünmesini duraklatmak için iç kontrol noktalarını etkinleştirir.
Chang ve Mischel'in eş kıdemli yazarları olduğu üçüncü makalede, CHK1 adı verilen önemli bir kontrol noktası proteininin aktivitesinin engellenmesinin, laboratuvarda yetiştirilen ecDNA içeren tümör hücrelerinin ölümüne ve DNA halkaları tarafından beslenen mide tümörü olan farelerde tümör gerilemesine neden olduğu bildiriliyor.
Chang, "Bu, durumu kanser hücrelerinin aleyhine çeviriyor," diyor. "Bu aşırı transkripsiyona bağımlılar; kendilerini durduramıyorlar. Bunu, onların ölümüne yol açan bir zafiyete dönüştürdük."
Şu anda deneme aşamasında
Sonuçlar o kadar ümit vericiydi ki, CHK1 inhibitörü artık ekDNA'larında birden fazla onkogen kopyası bulunan belirli kanser türlerine sahip kişiler için erken faz klinik denemelerinde.
Mischel, "Bu makaleler, birçok farklı laboratuvardan araştırmacıların ortak bir hedef için bir araya geldiğinde neler olabileceğini temsil ediyor," diyor. "Bilim, sosyal bir çabadır ve birlikte, çok farklı kaynaklardan gelen verileri bir araya getiren birçok yol aracılığıyla, bu bulguların gerçek ve önemli olduğunu gösterdik. ecDNA'ların biyolojisini keşfetmeye devam edeceğiz ve bu bilgiyi hastaların ve ailelerinin yararına kullanacağız."
Mischel, University College London Kanser Enstitüsü'ndeki Cancer Research UK Akciğer Kanseri Mükemmeliyet Merkezi'nde kanser genomiği ve metastaz profesörü olan Mariam Jamal-Hanjani, MD, PhD ve Francis Crick Enstitüsü'nde klinik direktör yardımcısı olan Charles Swanton, PhD, yaklaşık 15.000 kanser hastasında ecDNA'nın yaygınlığı ve etkisine ilişkin makalenin eş kıdemli yazarlarıdır; Francis Crick Enstitüsü'nden klinik araştırma görevlisi Chris Bailey, PhD ve kıdemli biyoenformatik bilimcisi Oriol Pich, MD, PhD eş baş yazarlardır. Jamal-Hanjani ayrıca UCL Hastaneleri NHS Vakfı'nda translasyonel akciğer onkolojisi alanında fahri tıbbi onkoloji danışmanıdır.
Mischel ve Chang, ecDNA kalıtım mekanizmalarını ayrıntılarıyla anlatan makalenin eş kıdemli yazarlarıdır; lisansüstü öğrencisi King Hung; doktora sonrası araştırmacı Dr. Matthew Jones; doktora sonrası araştırmacı Dr. Ivy Tsz-Lo Wong; ve lisansüstü öğrencisi Ellis Curtis çalışmanın baş yazarlarıdır.
Boundless Bio'nun baş bilim görevlisi Mischel, Chang ve Christian Hassig, PhD, kanser hücrelerindeki ecDNA'ları hedef alan yeni bir terapötik yaklaşımı tanımlayan makalenin kıdemli yazarlarıdır. Doktora sonrası araştırmacı Jun Tang, PhD; patoloji eğitmeni Natasha Weiser, MD; ve doktora sonrası araştırmacı Guiping Wang, PhD, çalışmanın baş yazarlarıdır.
Mischel ve Chang, ecDNA biyolojisine dayalı kanser tedavileri geliştiren San Diego merkezli bir onkoloji şirketi olan Boundless Bio'nun bilimsel kurucu ortaklarıdır. Boundless Bio, onkogen amplifikasyonları olan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik solid tümörleri olan kişilerde CHK1 inhibitörünün bir faz 1/2 çalışmasının sponsorudur.
Cancer Grand Challenges ekibi aracılığıyla eDyNAmiC, Cancer Research UK ve Ulusal Kanser Enstitüsü tarafından finanse ediliyor ve Emerson Collective ile Kamini ve Vindi Banga Aile Vakfı da Cancer Research UK'ye cömert destek sağlıyor.
Stanford Tıp, 10 Kasım 2024, SciTechDaily
Mustafa Tamer, 11.12.2024, Sonsuz Ark, Çeviri, Bilim ve Teknoloji, Aklın Merdivenleri
Referans: King L. Hung, Matthew G. Jones, Ivy Tsz-Lo Wong, Ellis J. Curtis, Joshua T. Lange, Britney Jiayu He, Jens Luebeck, Rachel Schmargon, Elisa tarafından yazılan "Kanser hücrelerinde kromozom dışı DNA'ların koordineli kalıtımı" Scanu, Lotte Brückner, Xiaowei Yan, Rui Li, Aditi Gnanasekar, Rocío Chamorro González, Julia A. Belk, Zhonglin Liu, Bruno Melillo, Vineet Bafna, Jan R. Dörr, Benjamin Werner, Weini Huang, Benjamin F. Cravatt, Anton G Henssen, Paul S. Mischel ve Howard Y. Chang, 6 Kasım 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07861-8
“Ekstrakromozomal DNA'nın kökenleri ve etkisi” Chris Bailey, Oriol Pich, Kerstin Thol, Thomas BK Watkins, Jens Luebeck, Andrew Rowan, Georgia Stavrou, Natasha E. Weiser, Bhargavi Dameracharla, Robert Bentham, Wei-Ting Lu, Jeanette Kittel, SY Cindy Yang, Brooke E. Howitt, Natasha Sharma, Maria Litovchenko, Roberto Salgado, King L. Hung, Alex J. Cornish, David A. Moore, Richard S. Houlston, Vineet Bafna, Howard Y. Chang, Serena Nik-Zainal, Nnennaya Kanu, Nicholas McGranahan, Genomics England Konsorsiyumu, Adrienne M. Flanagan, Paul S. Mischel, Mariam Jamal-Hanjani ve Charles Swanton tarafından yazılmıştır, 6 Kasım 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-08107-3
Jun Tang, Natasha E. Weiser, Guiping Wang, Sudhir Chowdhry, Ellis J. Curtis, Yanding Zhao, Ivy Tsz-Lo Wong, Georgi K. Marinov, Rui Li, Philip Hanoian, Edison Tse, Salvador Garcia Mojica, Ryan Hansen, Joshua Plum, Auzon Steffy, Snezana Milutinovic, S. Todd Meyer, Jens Luebeck, Yanbo Wang, Shu Zhang, Nicolas Altemose, Christina Curtis, William J. Greenleaf, Vineet Bafna, Stephen J. Benkovic, Anthony B. Pinkerton, Shailaja Kasibhatla, Christian A. Hassig, Paul S. Mischel ve Howard Y. Chang tarafından yazılan “Transkripsiyon-replikasyon çatışmasının artırılması ecDNA pozitif kanserleri hedefliyor”, 6 Kasım 2024, Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07802-5
- Sonsuz Ark'ta yayınlanan yazılardan yazarları sorumludur.
- Sonsuz Ark linki verilerek kısmen alıntı yapılabilir.
- Sonsuz Ark yayınları Sonsuz Ark manifestosuna aykırı yayın yapan sitelerde yayınlanamaz.
- Sonsuz Ark Yayınlarının Kullanımına İlişkin Önemli Duyuru için lütfen tıklayınız.