Sonsuz Ark/ Evrensel Çerçeveye Yolculuk
"Kanser hücreleri, pirimidin nükleotidlerini koruyarak, ilaç etkinliğini azaltarak ve hücre ölümünü engelleyerek düşük glikozlu ortamlarda kemoterapiye direnç gösterir."
How Cancer Cells Outsmart Chemo: Scientists Expose New Evasion Tactics
Bir araştırma, kanser hücrelerinin düşük glikozlu ortamlara nasıl uyum sağladığını, üridin nükleotidlerini koruyarak ve apoptozdan kaçınarak kemoterapiye nasıl direndiğini ortaya koyuyor.
Yeni bir araştırma, kanser hücreleriyle yapılan laboratuvar deneylerinde gösterildiği üzere, tümörlerin kendilerini aç bırakıp yok etmeyi amaçlayan ilaçlardan kaçmak için kullandıkları iki stratejiyi ortaya koyuyor.
Kanser Hücrelerinin Sanatsal Rendering'i
Kemoterapiler kanserleri başarılı bir şekilde tedavi edip hastaların yaşam sürelerini uzatırken, kanser hücreleri yakıtı enerjiye dönüştürme sürecini (metabolizma) ilaçların etkilerini atlatmak için yeniden düzenlediğinden, herkes için uzun süre işe yaramadıkları bilinmektedir. Bu ilaçların çoğu antimetabolik olarak adlandırılır ve tümör büyümesi ve hayatta kalması için gereken hücre süreçlerini bozar.
Araştırmada kullanılan bu tür üç ilaç - raltitrexed, N-(phosphonacetyl)-l-aspartate (PALA) ve brequinar - kanser hücrelerinin, RNA ve DNA'yı oluşturan genetik harf kodları veya nükleotidler için temel bir bileşen olan moleküller olan pirimidinleri yapmasını önlemek için çalışır. Kanser hücreleri, daha fazla kanser hücresi üretmek ve hızla çoğalan, büyüyen ve ölen kanser hücreleri için birincil yakıt kaynağı olan üridin nükleotidleri üretmek için pirimidin kaynaklarına erişebilmelidir. Bazı kemoterapilerin yapmak üzere tasarlandığı gibi, hızlı tempolu ancak kırılgan pirimidin sentez yollarını bozmak, kanser hücrelerini hızla aç bırakabilir ve kendiliğinden ölmelerine (apoptoz) yol açabilir.
NYU Langone Health ve Perlmutter Kanser Merkezi'ndeki araştırmacılar tarafından yürütülen yeni çalışma, tümör büyümesini sağlamak için gereken glikozdan (kan şekeri için kullanılan kimyasal terim) elde edilen enerjinin sürekli kıtlığı nedeniyle düşmanca hale gelen bir ortamda kanser hücrelerinin nasıl hayatta kaldığını göstermektedir. Araştırmacılar, kanser hücrelerinin düşük glikoz ortamında ilaçların onları öldürme girişimlerinden nasıl kaçtığının daha iyi anlaşılmasının, daha iyi veya daha etkili kombinasyon tedavilerinin tasarlanmasına yol açabileceğini söylüyor.
Düşük Glikozlu Ortamlar ve Kanser Direnci
Nature Metabolism dergisinde 26 Kasım'da çevrimiçi olarak yayınlanan çalışma sonuçları, kanser hücrelerinin yaşadığı düşük glikozlu ortamın veya tümör mikroçevresinin, kanser hücrelerinin mevcut üridin nükleotid depolarını tüketmesini durdurarak kemoterapileri daha az etkili hale getirdiğini gösterdi.
Normalde, üridin nükleotidleri genetik harf kodlarının oluşturulmasına yardımcı olmak ve hücre metabolizmasını beslemek için üretilir ve tüketilir. Ancak araştırmacılar, DNA ve RNA yapımı bu kemoterapiler tarafından engellendiğinde, bir üridin formu olan UTP'yi başka bir kullanılabilir form olan UDP-glukoza dönüştürmek için glukoz gerektiğinden, üridin nükleotid havuzlarının tüketiminin de arttığını buldular.
Araştırmacılara göre ironi, düşük glikozlu bir tümör mikroçevresinin, üridin nükleotidlerinin hücresel tüketimini yavaşlatması ve muhtemelen hücre ölüm oranlarını yavaşlatmasıdır. Araştırmacılar, kanser hücrelerinin kendi kendilerini yok etmeden önce üridin nükleotidleri de dahil olmak üzere pirimidin yapı taşlarının tükenmesi gerektiğini söylüyor.
Araştırmacılara göre ironi, düşük glikozlu bir tümör mikroçevresinin, üridin nükleotidlerinin hücresel tüketimini yavaşlatması ve muhtemelen hücre ölüm oranlarını yavaşlatmasıdır. Araştırmacılar, kanser hücrelerinin kendi kendilerini yok etmeden önce üridin nükleotidleri de dahil olmak üzere pirimidin yapı taşlarının tükenmesi gerektiğini söylüyor.
Diğer deneylerde, düşük glikozlu tümör mikro ortamları, bir hücrenin yakıt jeneratörü olan mitokondrinin yüzeyinde bulunan BAX ve BAK adlı iki proteini de aktive edemedi. Bu tetikleyici proteinlerin aktivasyonu mitokondriyi parçalar ve apoptozu (hücre ölümü) başlatmaya yardımcı olan bir dizi kaspaz enzimini anında harekete geçirir.
Gelecekteki Tedaviler için Çıkarımlar
NYU Grossman Tıp Fakültesi Patoloji Bölümü ve Perlmutter Kanser Merkezi'nde doktora sonrası araştırmacı olarak görev yapan Minwoo Nam, “Çalışmamız, kanser hücrelerinin düşük glikozlu tümör mikro ortamlarının etkisini nasıl dengelediğini ve kanser hücresi metabolizmasındaki bu değişikliklerin kemoterapinin etkinliğini nasıl en aza indirdiğini gösteriyor” diyor.
Araştırmanın kıdemli araştırmacısı Richard Possemato ise şunları söylüyor: “Sonuçlarımız, tümör mikroçevresinin değişen metabolizmasının kemoterapiyi nasıl etkilediği konusunda şimdiye kadar belirsiz olan bir hususu açıklıyor: Düşük glikoz, kanser hücresi büyümesini beslemek için gereken üridin nükleotidlerinin tüketimini ve tükenmesini yavaşlatıyor ve kanser hücrelerinde apoptoz veya ölümle sonuçlanmasını engelliyor.” Possemato, NYU Grossman Tıp Fakültesi Patoloji Bölümü'nde doçent ve aynı zamanda Perlmutter Kanser Merkezi'nin bir üyesidir.
Aynı zamanda Perlmutter'deki Kanser Hücre Biyolojisi Programı'nın eş lideri olan Possemato, ekibinin çalışma sonuçlarının bir gün kanser hücrelerini düşük glikozlu bir mikroçevrede, aksi takdirde sabit bir glikoz mikroçevresinde olduğu gibi aynı şekilde yanıt vermeleri için değiştirecek veya kandıracak kemoterapiler veya kombinasyon terapileri geliştirmek için kullanılabileceğini söylüyor.
Ayrıca, bir hastanın kanser hücrelerinin düşük glikozlu mikro ortamlara nasıl yanıt vereceğini ölçmek ve bir hastanın belirli bir kemoterapiye ne kadar iyi yanıt verebileceğini tahmin etmek için teşhis testlerinin geliştirilebileceğini söylüyor.
Possemato, ekibinin diğer kanser hücresi yolaklarının bloke edilmesinin bu kemoterapilere yanıt olarak apoptozu nasıl tetikleyebileceğini araştırmayı planladığını söylüyor. Bunu başarabilecek Chk-1 ve ATR inhibitörleri gibi bazı deneysel ilaçların halihazırda mevcut olduğunu, ancak Chk-1 ve ATR inhibitörleri hastalar tarafından iyi tolere edilmediği için daha fazlasının araştırılması gerektiğini belirtiyor.
Araştırma için araştırmacılar, kemoterapiden sonra kanser hücresinin hayatta kalması için gerekli olan genleri silmek suretiyle belirlemek amacıyla hücre metabolizmasında rol oynadığı bilinen 3.000 kanser hücresi genini taradılar.
Düşük glikozlu tümör ortamlarında hücrenin hayatta kalması için gerekli olduğunu buldukları genlerin çoğu, birçok kemoterapi tarafından hedeflenen kesin bir biyolojik yol olan pirimidin sentezinde de yer alıyordu. Bu da deneylerini, laboratuvarda yetiştirilen farklı kanser hücresi klonlarının kemoterapi sonrası düşük glikoza nasıl tepki verdiğine ve düşük şeker seviyelerinden başka hangi kimyasal süreçlerin etkilendiğine odakladı.
Düşük glikozlu tümör ortamlarında hücrenin hayatta kalması için gerekli olduğunu buldukları genlerin çoğu, birçok kemoterapi tarafından hedeflenen kesin bir biyolojik yol olan pirimidin sentezinde de yer alıyordu. Bu da deneylerini, laboratuvarda yetiştirilen farklı kanser hücresi klonlarının kemoterapi sonrası düşük glikoza nasıl tepki verdiğine ve düşük şeker seviyelerinden başka hangi kimyasal süreçlerin etkilendiğine odakladı.
Araştırma için finansman desteği Ulusal Sağlık Enstitüleri hibeleri P30CA016087, R01CA286141, R01CA214948, R01GM132491, R35GM139610 tarafından sağlanmıştır. Ek finansman desteği Pew Charitable Trusts, Alexander ve Margaret Stewart Trust ve American Cancer Society'den gelmiştir.
NYU Langone Health / NYU Grossman Tıp Fakültesi, 1 Aralık 2024, SciTechDaily
Mustafa Tamer, 22.01.2025, Sonsuz Ark, Çeviri, Bilim ve Teknoloji, Aklın Merdivenleri
Referans: “Glukoz sınırlaması kanser hücrelerini pirimidin kısıtlaması ve replikasyon inhibisyonunun neden olduğu apoptozdan korur” Minwoo Nam, Wenxin Xia, Abdul Hannan Mir, Alexandra Jerrett, Jessica B. Spinelli, Tony T. Huang ve Richard Possemato, 26 Kasım 2024, Nature Metabolism. DOI: 10.1038/s42255-024-01166-w
Sonsuz Ark'tan
- Sonsuz Ark'ta yayınlanan yazılardan yazarları sorumludur.
- Sonsuz Ark linki verilerek kısmen alıntı yapılabilir.
- Sonsuz Ark yayınları Sonsuz Ark manifestosuna aykırı yayın yapan sitelerde yayınlanamaz.
- Sonsuz Ark Yayınlarının Kullanımına İlişkin Önemli Duyuru için lütfen tıklayınız.